Polimorfismo del gen de la ECA y enfermedad cardiovascular

La Enzima Convertidora de la Angiotensina I (ECA) desempeña un papel fundamental en la fisiología cardiovascular. La ECA hidroliza la angiotensina I para dar el péptido vasoactivo angiotensina II. La Ang II ejerce su función mediante la unión a dos receptores de la familia de la rodopsina (receptores con siete dominios transmembrana acoplados a proteínas G): AT1R y AT2R. Unos de los objetivos inmediatos de la investigación genómica es identificar las variantes o polimorfismos de los aproximadamente treinta y tantos mil genes humanos. Estos polimorfismos son analizados en grupos de pacientes y controles.

La comparación de las frecuencias genotípicas entre ambos grupos permite identificar aquellas regiones del genoma que contienen genes implicados en el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular. Si la variación en un gen contribuye al riesgo de desarrollar una enfermedad como el infarto de miocardio (IM) la proteína codificada por ese gen intervendrá en los mecanismos fisiopatológicos responsables de esa enfermedad, por ejemplo a través de una expresión incrementada o reducida.

En tal caso, cualquier fármaco que actuase sobre esa proteína podría ser ensayado como tratamiento para esa enfermedad. De lo anterior podemos deducir que el objetivo fundamental de la investigación genómica no consiste en definir qué individuos tienen mayor o menor predisposición a desarrollar una enfermedad, sino identificar nuevas dianas terapéuticas para evitar la aparición de la enfermedad o ralentizar su progresión. No obstante, debemos siempre considerar que esta variación genética actúa sinérgicamente con factores ambientales, definiendo riesgos entre personas con factores ambientales de riesgo para desarrollar (como el tabaco o la dieta en el IM). Pocos polimorfismos génicos han suscitado tanta controversia como el I/D de la ECA. Este consiste en la presencia (alelo I) o ausencia (alelo D) de un fragmento de unas 350 bases en un intrón del gen de la ECA. Los individuos pueden ser catalogados como homocigotos (DD o II) o heterocigotos (ID). El alelo D está asociado a mayores actividades enzimáticas que el I, de forma que los individuos DD tienen una actividad sérica de la ECA unas 4 veces mayor que los II. En 1992 Cambien y cols., publicaron un estudio que sugería un riesgo muy elevado de sufrir infarto de miocardio precoz entre los individuos DD1. Desde entonces, más de 300 artículos han analizado este polimorfismo en todas las enfermedades cardiovasculares y renales. Además del IM el polimorfismo I/D de la ECA ha sido asociado al pronóstico post-infarto, a la evolución de la glomerulonefritis, la nefropatía diabética y la poliquistosis renal, o al desarrollo de hipertrofia cardíaca, entre otras enfermedades. En todos los casos, el peor pronóstico corresponde al genotipo DD. Varios estudios recientes han llegado incluso a describir una mayor frecuencia del genotipo II entre deportistas de élite, por lo que este polimorfismo condicionaría la capacidad para asimilar esfuerzos físicos aeróbicos extremos.

Algunos metaanálisis recientes sugieren que el riesgo del genotipo DD a desarrollar IM precoz, de existir es muy limitado. No obstante, debemos considerar que la asociación puede depender de la población analizada, por lo que el alelo D sería un factor de riesgo en unas poblaciones y no en otras. Algunos autores no han hallado asociación entre el alelo D y el IM, pero si han descrito riesgos significativos para la presencia simultánea del genotipo DD y la variación en el receptor de tipo 1 de la angiotensina. Así, tener los genotipos ECADD y AT1R-CC (polimorfismo 1266 A/C) incrementaría significativamente el riesgo de sufrir un infarto precoz (por debajo de los 55 años). La asociación entre el polimorfismo I/D de la ECA es un tema de gran controversia, ya que los resultados positivos se ven contrarrestados por otros muchos negativos; sin embargo, el estudio de la genética en la enfermedad compleja, es el camino a un mejor entendimiento de la enfermedad y el desarrollo de nuevas líneas de intervención con mayor efectividad, por ello, nace la importancia del conocimiento de los principales polimorfismos involucrados en las principales enfermedades de mayor riesgo público.


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